1. 宮頸癌三C1p2
宮頸癌是最常見的宮頸癌三C1p2婦科惡性腫瘤,現在宮頸癌的發病率在年齡上呈現出越來越年輕的趨勢。宮頸癌的宮頸癌三C1p2主要原因有：病毒感染、性行為及分娩次數，即多個性伴侶、初次性生活＜16歲、其他生物學因素，宮頸癌三C1p2如沙眼衣原體、單純皰疹病毒II型、滴蟲等病原體的感染、其他行為因素，如吸煙，營養不良等。宮頸癌是發生在宮頸部位的一種惡性腫瘤，一般是在女性中比較常見的一種腫瘤，這種腫瘤大多在現有的醫療條件下是不能夠徹底治癒的，一般這種疾病，大多早期發現，早做治療，大多愈後比較好，一般主要是通過做宮頸活檢才可以明確診斷，一般如果確定是宮頸癌的情況，一般首選的治療方式是採取子宮的切除手術，同時手術以後也需要配合放化療的方式治療，有助於延長病人生存的時間。女性患者如果出現患有宮頸癌的疾病問題會使患者出現有陰道分泌物增多，而且還會出現有接觸性的出血，也會造成患者出現有盆腔炎貧血以及有陰道炎的疾病問題還會出現有宮頸癌的疾病情況，患者可以採用手術以及放射性的方式來進行治療，有宮頸癌的患者要多注意營養的補充，多吃一些能夠養血補氣的食物。在臨床上所有癌症當中，只有宮頸癌找到了病因。它的病因主要分為以下四大類，1.高危型HPV持續感染是宮頸癌的主要危險因素。90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染。2.多個性伴侶、初次性生活小於16歲、初產年齡小、多孕多產等與宮頸癌發生密切相關。3.沙眼衣原體、單純皰疹病毒II型、滴蟲等病原體的感染在高危HPV感染導致宮頸癌的發病過程中有協同作用。4.吸煙作為HPV感染的協同因素可以增加子宮頸癌的患病風險。另外，營養不良、衛生條件差也可影響疾病的發生
2. 我有個醫葯行業的朋友說他在葛蘭素史克工作，請問這家公司很有名嗎，葛蘭素史克有哪些葯啊
葛蘭素史克也就是GSK，是世界500強的醫葯保健品公司，研發和創新產品包括葯品、疫苗和消費保健品。要說葛蘭素史克有哪些葯，你肯定聽說過一二，甚至家裡可能還備著，只不過不知道它們是葛蘭素史克生產的。他家在中國最暢銷的幾款產品有芬必得、扶他林、舒適達、百多邦、新康泰克、善存等等，有的還是很多人的常備葯。葛蘭素史克的處方葯涉及慢性乙型肝炎、呼吸系統疾病、特葯、HIV艾滋病、中樞神經系統疾病（如抑鬱、焦慮、癲癇等）以及腫瘤等，疫苗也包括現在比較火的宮頸癌疫苗、重組帶狀皰疹疫苗、重組乙肝疫苗等等。
3. CCR5的拮抗劑
CCR5作為HIV?1受體拮抗劑的理想靶點，其拮抗劑葯物抑制R5嗜性的HIV?1感染細胞的機制是，它們與CCR5結合後，使CCR5構象發生變化不利於gp120的識別或者導致CCR5的內源化作用（internalization），阻斷了HIV?1與細胞包膜蛋白結合，導致HIV?1與CCR5在細胞表面結合的數量減少，從而起到抗感染作用。同時，有些學者擔憂靶向於CCR5輔助受體的抗病毒治療是否會加快R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的轉變。在體外實驗中顯示，除了一種耐葯株產生嗜性轉換外，大部分對CCR5拮抗劑產生耐葯的HIV?1突變株仍然保持原先的輔助受體嗜性。而且臨床上有限的數據積累亦顯示，已開發的CCR5拮抗劑在臨床試驗中還未發現有加快耐葯株嗜性轉換的病例。因此，CCR5拮抗劑的應用是不會加劇病情的惡化反應。目前，主要的CCR5受體拮抗劑有以下幾種。 β趨化因子（RANTES，MIP?1α及MIP?1β）作為CCR5的天然配體是HIV?1受體當然的拮抗劑，在一定程度上可以保護細胞免受HIV?1的感染，其主要作用機制是誘導了CCR5的內吞作用（endocytosis）。然而，由於天然趨化因子具有半衰期短（<10min）以及潛在的炎症應答作用，它們作為拮抗劑葯物並不是很合適。也有報道顯示，高濃度的CC?趨化因子能夠減緩病情的惡化，但是Marozsan等研究人員同時也發現高濃度的CC?趨化因子也可通過活化細胞而增強HIV?1的感染。而且Mosier等人發現CC?趨化因子也可促進R5嗜性病毒株向X4嗜性病毒株的轉換以致病情加劇。因此與天然的配體相比，趨化因子衍生物通過不誘導信號通路而使受體內化的方式阻斷相應的受體表位而更具優越性。
RANTES（3?68）是缺失了RANTES的N?末端2個氨基酸殘基的CCR5拮抗劑，具有抑制R5嗜性HIV?1侵入的活性[14]；RANTES（9?68）是缺失了RANTES的N?末端8個氨基酸殘基的CCR5拮抗劑，但是相比於RANTES（3?68）的抑制活性較低；AOP（氨基氧戊烷）?RANTES是通過將AOP基團偶聯到RANTES的氨基末端得到的一個很強的CCR5拮抗劑，在AOP?RANTES的作用下，CCR5被修飾後內吞，細胞表面的表達量不可逆地減少，因此具有抑制R5病毒株感染的作用，並且沒有誘導趨化的功能[15]。此外，以RANTES為基礎的修飾衍生物還有（NNY）?RANTES，Met?RANTES，PSC?RANTES。其中以PSC?RANTES的特異性阻斷R5HIV?1的作用最強，其抗病毒能力是AOP?RANTES的50倍左右[16]。Lederman等[17]利用嵌合性猿/人免疫缺陷病毒SHIVSF162（R5嗜性）進行研究的結果證實，PSC?RANTES能有效地防止HIV通過陰道途徑傳播。幾乎所有的RANTES修飾衍生物均具有使CCR5受體內源化並下調細胞表面的CCR5表達量的作用，從而達到潛在的抗病毒活性。LD78β（CCL3L1）是MIP?1α的同種型，兩者的區別是僅有3個氨基酸不同，但是誘導細胞內Ca2+釋放及增強細胞趨化作用的能力遠強於MIP?1α和RANTES，它能特異性地與CCR5結合，可以下調CCR5在人類單核細胞和巨噬細胞上的表達，抑制R5病毒株的感染，編碼CCL3L1的基因拷貝數的多少影響細胞對HIV的易感性，拷貝數越少，細胞的病毒感染率越高[18]；而此後研發的AOP?LD78β具有比AOP?RANTES高10倍的抑制病毒入侵活性，因此可能是最有效的趨化因子衍生物[19]。2002年又發現，HCC?1（人類CC趨化因子1）的蛋白水解產物HCC?1[9?74]作用於CCR5的EL2，它可以促進T淋巴母細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞的趨化作用和Ca2+釋放，同時也能介導CCR5內吞作用。熒光細胞活性實驗顯示，HCC?1[9?74]能使CCR5在細胞表面的表達量下降75%，並且高濃度的HCC?1[9?74]具有很強的抗HIV?1的活性[20]。vMIP?I，vMIP?II及vMIP?III是由人皰疹病毒8（humanherpesvirus8，HHV?8）編碼的病毒性趨化因子，它們與巨噬炎症因子（MIP?1α）有25%～40%個氨基酸的相似性，與炎症免疫應答相關。Boshoff等人於1997年在Science發表研究顯示，vMIP?I和vMIP?II均具有拮抗HIV?1入侵有關的輔助受體的作用。其中，vMIP?I主要作為CCR8的顯效劑，但Willey等人研究發現vMIP?I也可在輔助受體缺失或被封閉的情況下抑制HIV?1病毒的入侵；vMIP?II可以與CC和CXC趨化因子受體作用並抑制由CCR1，CCR2，CCR5，CCR8，CXCR4和XCR1介導的HIV?1入侵[21]，可阻斷正常血流狀態下人微靜脈內皮固定的RANTES誘導的單核細胞和Th1的牢固粘附和跨膜移動；而vMIP?III主要作為XCR1的顯效劑發揮作用[21]。 目前以非肽類小分子化合物CCR5拮抗劑的研究占居主導地位，這類小分子拮抗劑不具有潛在的炎症應答效應，並且具有比生產小分子蛋白成本低，可通過靜脈注射方式給葯的優勢，但是它也具有不能下調受體表達的缺點。非肽類小分子化合物CCR5拮抗劑的抑制效果還與細胞的類型和細胞表面的CCR5濃度相關[22]。非肽類小分子化合物拮抗劑主要有TAK?779，TAK?220，TAK?652，SCH?351125（SCH?C），SCH?417690（SCH?D），GW873140，maraviroc（UK?427875），NIBR?1282和AMD3451等幾種。在小分子CCR5拮抗劑的研究中，許多生物制葯公司參與了進來。TAK?779是日本Takeda公司研發的第一種CCR5小分子拮抗劑，主要用於以CCR5為靶點的抗HIV葯物研究。它屬於季銨衍生物，可以阻斷膜融合階段gp120與CCR5的結合，其作用位點在受體的細胞外側面，跨膜α螺旋1，2，3，7形成的袋狀結構內，這說明CCR5的跨膜結構域同樣是拮抗劑可以選擇的位點[23]。臨床研究表明，TAK?779有很強的CCR5拮抗作用，可阻止CCR5介導的鈣離子信號傳導；它還能抑制利用CCR5進行膜融合的R5型HIV?1在外周血單個核細胞（PBMC）中的增殖，從而起到抗HIV?1的作用。但是由於它的可變抗病毒活性和低效的口服生物有效性，它並不是一種好的抗HIV?1葯物。此外，基於TAK?779的其它兩種小分子拮抗劑有TAK?220和TAK?652，它們均具有較強的生物學活性，其中TAK?652已進入臨床Ⅰ期試驗[24]。而吡咯烷類化合物TAK?220[25]，它能與CCR5上的4，5，6跨膜區結合，只抑制RANTES和MIP?1α與CCR5結合，不抑制MIP?1β與CCR5作用，選擇性高，在小鼠和猴中的口服利用度分別為9．5%和28．5%，而且葯代動力學性質很好，在小鼠淋巴液中的濃度是在其血漿中的2倍，現也已進入Ⅰ期臨床研究。SCH?351125（SCH?C）是小分子肟哌啶類化合物，是高特異性的CCR5拮抗劑，對CCR5有很高的親和性，它與CCR5的1，2，3，7跨膜區結合從而改變CCR5胞外區的構象，本身並不誘導Ca2+釋放，但可以有效地拮抗RANTES的誘導作用，嚙齒類和靈長類動物的體內實驗表明，SCH?351125的口服生物利用度為50%～60%，血漿半衰期為5～6h，R5病毒株的復制顯著減少，它是第一個進入臨床的小分子CCR5拮抗劑。SCH?351125進入Ⅰ期臨床試驗後，發現在高濃度時有延長心臟QT間期的副作用，因此對SCH?351125進行結構改造後得到一系列化合物，如基於SCH?351125的衍生物小分子拮抗劑SCH?417690（SCH?D），它們具有比SCH?351125高10倍的拮抗活性。目前由Schering Plough公司開發的SCH?417690已進入了臨床Ⅲ期試驗[26]。體外活性實驗證明，SCH?417690具有比SCH?351125更強的活性（大約10倍的生物活性），且無心血管反應。SCH?417690具有很好的葯物動力學特性，100%的生物葯效率，84%的葯物結合率，而且不會引起對肝臟酶類的抑制反應。SCH?417690是趨化因子RANTES的一種拮抗劑，當二者同時存在時會相互干擾對方的結合活性[27]。
AMD3451屬於CCR5/CXCR4的拮抗劑，是第一個對CCR5與CXCR4受體都進行拮抗的小分子抑制劑。研究顯示，AMD3451對R5嗜性、X4嗜性及R5/X4嗜性的細胞均具有較強的抗病毒活性。它能抑制CXCR4受體的配體因子SDF?1和CCR5的配體因子RANTES引發的胞內Ca2+信號傳到作用[28]。NIBR?1282是一種CCR5的新型拮抗劑，動物實驗顯示，此拮抗劑具有良好的口服活性，並且在10mmol/L的高劑量下對心臟也不會產生不利的的影響[29]。
GW873140作為一種新的螺環二酮哌啶類小分子拮抗劑，是由GSK公司開發的。此拮抗劑能有效阻斷gp120/CCR5復合體的形成，以及具有對HIV?1很強的抑制活性。葯物代謝動力學實驗顯示，在嚙齒類動物中，GW873140具有較好的口服有效性[30]。但是2005年Nichols等發現GW873140具有嚴重的肝毒性反應而停止了其Ⅲ期臨床研究。另一種有效的小分子拮抗劑maraviroc是由Pfizer公司開發的萘啶醯胺類化合物，本品可口服，吸收快，通常在口服後0．5～4h內達到最高血葯濃度，目前是唯一被FDA批准上市的CCR5拮抗劑。
在 對小分子非肽類CCR5拮抗劑的研究開發過程中，研究者們發現一些基團的有效添加或修飾將會極大地增強葯物抑制活性及吸收率。如Masaki[31]發現，在含有2?吡啶基團的硫氧化合物中，其間的咪唑基團對於增強抑制活性十分重要。並且經過進一步的化學修飾後，如以咪唑基團或1，2，4?三咪唑基團代替吡啶基團將會增強拮抗劑的結合活性。而像1999年誕生的第一支非肽類小分子CCR5拮抗劑TAK?779，它具有低的口服吸收率的缺點，這是由於部分四價的銨根離子的結構只適於皮下注射，但是改進三價銨鹽衍生物的化學修飾方式以代替四價銨鹽將極大提高口服的效率。此外，由於此葯物中銨鹽的組成可能是導致嚴重副作用的主要原因，科學家通過將無銨鹽結構組成的TAK?779和金納米粒子結合起來的方法進行了有關的實驗，從而消除銨鹽的負影響，實驗證實這一結合不僅加大了此葯物阻止HIV病毒感染實驗室培育的白血球的能力，還消除了此葯物的副作用[32]。Shankaran也發現，小分子雜環上的合適替代基團和乙酸側鏈上的烷基取代基將增加小分子拮抗劑的抗病毒活力。
Shinichi[33]也發現，小分子化合物中的極性基團是拮抗劑與輔助受體高效結合所必需的。在對小分子拮抗劑結合模式的研究中發現，不同的拮抗劑與CCR5的結合部位並不相同。而且，不同HIV?1病毒株對不同小分子拮抗劑的敏感性也不一樣。結合於CCR5跨膜區的不同小分子化合物將非競爭性地阻斷gp120與CCR5的結合。小分子抑制劑通過插入CCR5跨膜區並與之結合而影響了CCR5的H3和H6跨膜螺旋區域的位移，而此螺旋區域恰是CCR5活性所必須的部位[34]。這就勢必會影響CC?趨化因子的結合作用，對此現象的一種解釋是拮抗劑深入與跨膜區域的結合可能阻斷了趨化因子的N?末端與CCR5的作用，另一個解釋是拮抗劑與CCR5的深入結合誘導了CCR5的構象變化而不利於趨化因子的結合[35]。因此，為了保留CCR5天然趨化因子的生理活性，設計的小分子拮抗劑應該避免深入插進CCR5的跨膜螺旋束而導致CCR5活性的喪失。 CCR5存在多種構象及可變性，從構象上的多種變化上看，CCR5的膜外具有一個N?末端及三個胞外環，它可以為單克隆抗體提供多個抗原表位的識別位點，因此CCR5mAbs可以識別CCR5上的多種不同的結合表位[36]。研究表明，CCR5的單克隆抗體與不同的受體表位結合且能產生不同的抑制效應。盡管已有多種CCR5mAbs被報道，已知的單克隆抗體類的CCR5拮抗劑主要有PRO140，mAb004，2D7，3A9，ROAb12，ROAb13，ROAb14，ROAb18和CCR?02等，但是具有有效的抗病毒活性的單克隆抗體卻相當少。其中僅PRO140與mAb004具備較強的抗病毒活性，目前正處於臨床Ⅰ期試驗階段。而2D7正處於前期臨床開發階段[37]。CCR5mAbs作為拮抗劑，它具有人體對葯物的不適應性，潛在的過敏反應，不能使輔助受體內源化，易產生耐葯株及中和抗?抗體的缺點，但是它也具有高靶向專一性，較長的胞質半衰期，利用了不同的代謝途徑，不會干擾小分子拮抗劑的結合等優勢。幾乎所有的小分子拮抗劑均顯示具有抑制CCR5天然配體結合及發揮功能的作用，而CCR5mAbs具有不同的抗病毒和抗趨化的活性，因此可以協同小分子拮抗劑發揮抗病毒的活性。
PRO140，是鼠源的單克隆抗體，覆蓋於CCR5的多個胞外結構域，在不影響CCR5趨化因子受體功能的情況下，具有封閉CCR5的功能，能夠有效抑制HIV?1的粘附[38]。PRO140有諸多優點，除能與CCR5進行多價結合，在血漿中半衰期較長以外，在實驗中還發現，HIV?1在PRO140的抑製作用下，很少產生抗性病毒株，使PRO140成為非常有治療前景的葯物。單克隆抗體2D7，可與CCR5的EL?2結構域（EL?2A：Lys?171/Glu?172）特異性結合，並且高效識別細胞表面的CCR5分子，能夠最大化地中和HIV，從而起到抗R5嗜性病毒株感染的作用[39]；CCR5?02則是CCR5N?末端結構域特異性的單克隆抗體，它不幹擾天然趨化因子如RANTES的結合及其正常生理功能，不下調細胞表面CCR5的表達，不幹擾gp120?CCR5的結合作用，而是使CCR5形成二聚體導致構象的變化來阻斷HIV?1的感染。單克隆抗體與CCR5的結合部位同小分子拮抗劑並不相同，單克隆抗體主要識別CCR5EL?2表位，而且它主要在阻斷gp120結合的後續步驟中發揮作用，如CCR5的構象變化以及CCR5的寡聚化過程，具有與小分子拮抗劑不同的阻斷機制[40]。 CCR5肽類拮抗劑與單克隆抗體一樣可與輔助受體CCR5的胞外環結構域識別，但又不同於小分子拮抗劑產生的毒性作用，肽類拮抗劑能夠特異性地與CCR5的特定胞外結構結合而產生抑製作用，不會產生毒性作用，安全性好，但它也具有不穩定易被消化降解的缺點。目前，噬菌體肽庫的篩選技術是肽類化合物篩選的重要方法，同時這種肽類化合物也是拮抗劑研究的一個理想方向。通過噬菌體肽庫的篩選技術發現的與蛋白靶點具有高親和力和特異性結合的肽，具有製造費用較低、活性較高（15～60倍）、穩定性較高、與免疫系統發生不相關相互作用的機會較少、器官和腫瘤穿透性較好等優點，甚至可以和抗體相媲美，成為生物制葯中一種可靠替代品。
2003年上市的T20是一種衍生於HIV病毒的跨膜蛋白gp140的643～678號氨基酸的含有36個氨基酸的小肽，是一種融合抑制劑，它具有抑制gp41糖蛋白的構象變化從而阻斷膜融合的作用[41]。而早於輔助受體的發現，T?肽（DAPTA）已被證明具有無毒性的抗HIV?1的活性。T?肽是gp120V2（185～192位氨基酸）的衍生物，它對R5嗜性HIV?1病毒株的抑制機制是通過與HIV包膜蛋白競爭性結合CCR5來阻斷了gp120/CD4與CCR5的相互作用[42]。此外還有一些衍生於CCR5本身結構的多肽也具有抑制gp120與CCR5的作用[43]。S?肽是含有CCR5的N?末端22個氨基酸的多肽化合物，其中第10位和第14位的酪氨酸經硫酸化修飾，另外第20位的Cys也被換成了Ser。研究提示，S?肽的結合位點可能位於gp120表面的CCR5結合區域，它通過干擾gp120與CCR5的結合而阻斷HIV?1的侵入[44]。環十二肽cDDR?MAP是衍生於CCR5第二胞外環的Arg168～Thr177的小分子環肽，它在N?末端及C?末端分別加入Asp，Gly，並使之連接成環，模擬了CCR5的EL2的關鍵區域的十二肽的構象，從而誘導構象特異性抗體的產生，通過抗體和細胞表面表達的CCR5相互作用以及cDDR?MAP本身與HIV?1的gp120直接相互作用聯合抑制R5嗜性病毒株的感染[45]。王芳宇等[46]採用噬菌體展示技術，從噬菌體隨機12肽庫篩選到與CCR5 特異結合的親和短肽（AFDWTFVPSLIL）。並初步證明該序列與CCR5的第二外環（ECL2）具有特異性結合作用，同時該短肽對RANTES以及抗CCR5單克隆抗體同時具有競爭結合和封閉gp120的結合作用。
